近日，成都中醫藥大學陳士林/鄭川/魯軍與香港浸會大學呂愛平團隊在Chemical Engineering Journal上發表了一篇名為“Aptamer-engineered multivalent camptothecin conjugates synergistically orchestrate immunosuppressive microenvironment and DNA damage cascades in colorectal carcinoma”的研究論文。該研究創新型提出一種將中等毒性天然產物轉化為靶向偶聯藥物的新途徑，成功開發出具有高效低毒抗結腸癌活性的多價偶聯物AS-CPT-4，同時利用核酸適配體在協同療法中的潛力，提出功能化靶頭的應用理念。
研究背景
腫瘤靶向治療的首要挑戰在于如何實現藥物精準遞送至病變部位，大化治療效果的同時最小化全身毒性。核酸適配體-藥物偶聯物（ApDC）作為繼抗體藥物偶聯物（ADC）之后頗具前景的新一代靶向藥物，通過其適配體成分的靶向特性、低免疫原性以及便捷的化學可修飾性而日益受到關注。然而，目前的ApDC研究主要集中于偶聯高毒性的藥物，如MMAE，而那些天然豐富但活性尚不夠理想的藥物，如喜樹堿等卻未得到充分開發。
在該項研究中，團隊創新性提出了“中等效能藥物的多價增強策略”，即將多分子藥物共價偶聯到單個適配體上，以通過提升藥物負載容量來增強藥效。在聯合指數原則指導下，通過創新設計的四臂結構介導親水-疏水平衡自發組裝成均一的AS-CPT-4納米顆粒，該納米系統將EPR介導的被動靶向與NCL介導的主動運輸相結合，在內化后暴露于升高的胞內GSH，可觸發二硫鍵斷裂，實現特異性的藥物釋放，具備時空精確性。
圖1：AS-CPT-4 NPs的構建示意圖及表征
在成功構建AS-CPT-4 NPs后，團隊利用腫瘤球探究了AS-CPT-4 NPs的抗結腸癌活性，除腫瘤球生長曲線外，利用激光共聚焦顯微鏡探究了AS-CPT-4 NPs對結腸癌腫瘤球的殺傷作用。結果顯示未經處理的腫瘤球維持了良好的活性，而AS-CPT-4納米顆粒和AS組合CPT處理誘導了不同程度的細胞死亡，其中AS-CPT-4納米顆粒表現出更強的細胞毒性。AS-CPT-4 NPs在體內結腸癌小鼠模型中同樣展現出強大的抗腫瘤作用，實現了79.86%的腫瘤生長抑制率。此外，AS-CPT-4納NPs的腫瘤體積增長曲線更平緩，表明AS-CPT-4納米顆粒能夠有效抑制腫瘤生長。
圖2：AS-CPT-4 NPs的體內外抗結腸癌活性
團隊利用MST，CETSA，及AS-CPT-4 NPs與NCL共定位實驗證明AS1411與CPT偶聯后沒有影響AS1411對于NCL的靶向性，表明AS-CPT-4 NPs具有良好的腫瘤靶向性。
圖3：AS-CPT-4 NPs靶向NCL
進一步在作用機制研究中，AS-CPT-4 NPs能夠抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡，誘導拓撲異構酶I介導的DNA損傷，并通過AS1411調控的IκK通路抑制，消除由CPT引發的NF-κB活化。有趣的是，研究發現，偶聯物中的AS1411能夠重編程免疫抑制性腫瘤微環境，具體表現為增加CD8+ T細胞的浸潤，同時耗竭CD4+ T細胞群。確立了AS-CPT-4納米顆粒作為具有化療和抗腫瘤免疫治療雙重功能的納米治療平臺。
圖4：AS-CPT-4 NPs的抗結腸癌機制
本研究不僅成功開發了具有高效低毒抗結腸癌活性的多價偶聯物AS-CPT-4，同時該方法開創了一條將中等毒性天然產物轉化為靶向偶聯藥物的新途徑，并為進一步探索核酸適配體在協同療法中的潛力奠定了堅實基礎。
值得提到的是該研究中AS-CPT-4 NPs對結腸癌腫瘤球的殺傷作用數據獲取得到了成都中醫藥大學藥學院中心平臺孫晨老師的技術支持。該平臺全新購置的的奧偉登（Evident）FV4000激光掃描共聚焦配備全新的高靈敏硅基半導體檢測器SilVIR，具有更高的靈敏度和更大的動態范圍，從而可允許采用較低的激光強度即可獲得高信噪比圖像，大大降低了激光毒性。同時FV4000具有超高的掃描速度，大大提高了多色3D腫瘤球數據獲取的效率。奧偉登（Evident）FV4000多色全光譜型定量共聚焦顯微鏡已在生命科學領域內得到了廣泛的認可與應用，展現出其在生物成像方面的非凡魅力與表現。
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