近日，北京大學程和平、王愛民團隊聯合北京信息科技大學吳潤龍團隊，成功研制多色微型化雙光子顯微鏡（FHIRM-TPM 3.0），實現在自由活動小鼠的多色、深腦、跨尺度神經成像，為解碼復雜腦功能機制提供了新工具。相關研究論文“A versatile miniature two-photon microscope enabling multicolor deep-brain imaging”在 Nature Methods 在線發表，獲同期Research Briefing推介。
論文上線截圖
十年磨劍，打造四代“腦科學利器”
大腦是自然界最為復雜精妙的“小宇宙”，由數百億神經元與數百萬億神經突觸協同運作。如何在自由活動的生命體中精準捕捉神經元與突觸活動的動態變化，是腦科學研究的一個核心難題。
2014年程和平院士牽頭國家重大儀器裝備項目“超高時空分辨微型化雙光子在體顯微成像系統”，歷時十多年完成四次技術迭代：
01 Nature Methods, 2017
2017年研制第一代2.2克微型化雙光子顯微鏡，首次實現自由活動小鼠神經突觸清晰穩定的功能成像。
02 Nature Methods, 2021
2021年第二代系統將視野擴大了7.8倍，并具備三維成像能力。
03 Nature Methods, 2023
2023年第三代系統采用三光子熒光成像原理，實現深腦海馬區無介入觀測。
04 Nature Methods, 2025
新一代微型化雙光子顯微鏡在多色激發、深腦觀測與跨尺度成像三個方向同時取得了重要進展。
三色直播大腦活動
此前空心光子晶體光纖僅支持單一波長的激光傳輸，限制了多色成像能力。團隊研制出700-1060納米超寬帶反諧振空心光纖，實現低損耗、低色散、低彎曲損耗的多波長飛秒脈沖激光傳輸。在阿爾茨海默病模型小鼠研究中，獲得了神經元鈣信號、線粒體（細胞器）鈣信號及大腦淀粉樣斑塊沉積的三色同步成像，并發現疾病早期的線粒體鈣動力學異常。
視頻1.阿爾茨海默癥模型小鼠神經元鈣信號（紅色）、線粒體鈣信號（綠色）與淀粉樣斑塊（藍色）的三維重建圖像
深腦成像：透視850微米皮層
通過精密光學設計對全系統進行色差、球差校正，并優化光學系統設計，新一代系統在小鼠大腦皮層獲取到超過850微米深度的神經元鈣信號與結構成像，比此前的微型化雙光子顯微鏡成像深度提高了3倍多。
視頻2.Thy1-YFPH轉基因小鼠大腦皮層854微米深度三維成像重建
視野切換：實現跨尺度成像
團隊設計了高分辨、高性能、大視場三款可快速切換的齊焦物鏡，實現大視場觀測與高分辨精細成像的無縫轉換，實現了從百微米到毫米跨10倍尺度的成像。
視頻3.（左）FHIRM-TPM 3.0高分辨探頭實現運動皮層的神經元（紅色）與神經元內線粒體的空間分布（綠）雙色成像重建；（右）FHIRM-TPM 3.0大視野探頭實現自由活動小鼠前額葉皮層450顆神經元的成像
研究團隊
該論文共同第一作者為北京信息科技大學教授吳潤龍（時任北京大學未來技術學院特聘副研究員）、北京大學未來技術學院助理研究員趙春竹、博士研究生邱姍；共同通訊作者為北京大學程和平、王愛民與北京信息科技大學吳潤龍。項目得到科技創新 2030-“腦科學與類腦研究” 重大項目、國家自然科學基金委、國家重大科研儀器研制專項、科技部重點研發計劃等經費支持。
【參考文獻】
Wu, R., Zhao, C., Qiu, S. et al. A versatile miniature two-photon microscope enabling multicolor deep-brain imaging. Nat Methods (2025). https://doi.org/10.1038/s41592-025-02780-6
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